Nació en Zapotlán, hoy Ciudad Guzmán, Guadalajara el 23 de noviembre de 1883. Estudió Agronomía e ingresó en la Escuela Nacional de Bellas Artes donde fue alumno de Gerardo Murillo, “Dr. Atl”. Su interés por las artes nació cuando visitó al grabador José Guadalupe Posada en su taller en la Ciudad de México.

Después de la Revolución, Orozco formó parte del movimiento muralista mexicano y junto con otros artistas conformó el Sindicato de Pintores y Escultores. Fue parte de una generación de artistas originarios de Guadalajara, que fueron parte fundamental en la construcción del México postrevolucionario.

Entre 1922 y 1927 realizó los murales de la Escuela Nacional Preparatoria, hoy Antiguo Colegio de San Ildefonso. Orozco viajó a los Estados Unidos donde permaneció entre 1927 y 1932, allí trabajó los murales de la New School for Social Research en Nueva York y los murales en el Dartmouth College. En 1932 viajó por Europa y en 1934 regresó a México donde pintó su mural Katharsis en el Palacio de Bellas Artes.

De 1936 a 1939 produjo sus obras más famosas: los frescos de la ex capilla del Hospicio Cabañas, la obra El hombre en llamas y su retrato de Miguel Hidalgo y Costilla en el Palacio de Gobierno de Guadalajara.

Su postura artística denota una fuerte inclinación por el arte barroco, el expresionismo alemán y la obra del pintor francés Henri Toulouse-Lautrec. Sus obras se caracterizaron por representar la guerra, el dolor, la agonía y la muerte. Orozco falleció en la Ciudad de México el 7 de septiembre de 1949.